Mediator : résultats à 4 ans du suivi échocardiographique des patients diabétiques après avoir été traités 1 an par benfluorex ou par pioglitazone dans le cadre de l’essai clinique REGULATE

Suresnes, le 17 février 2014 - Le Mediator® (benfluorex) a été suspendu du marché en Novembre 2009 suite, notamment, aux résultats de l'étude REGULATE. Cette étude réalisée chez des patients diabétiques de type 2 qui comparait l’efficacité et la sécurité du benfluorex et de la pioglitazone, avait montré qu’avant tout traitement et de façon similaire entre les deux groupes de patients, 51,1 % des patients présentaient déjà à l’échocardiographie une anomalie valvulaire morphologique et 84,2 % une anomalie valvulaire fonctionnelle. Après 1 an de traitement, des anomalies fonctionnelles valvulaires émergentes à type de régurgitations avaient été observées avec une différence significative sur la valve aortique chez 13.6 % des patients traités avec benfluorex (40 régurgitations « triviales » et 2 « légères ») et 1.0 % des patients traités par pioglitazone (3 « triviales ») respectivement, odds ratio=15,52 ; IC 95 % [4,76 ; 50,66].

En accord avec l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) et le Conseil Scientifique de l’étude(1), les Laboratoires Servier ont mis en place un suivi des patients randomisés dans le cadre de l’essai REGULATE avec évaluation de l’état clinique et valvulaire cardiaque 4 ans après l’arrêt du benfluorex.

Cette étude de suivi avec groupe contrôle comprenait une échographie cardiaque avec lecture centralisée (n=574), l’adjudication en aveugle des évènements médicaux par un comité d’adjudication, le calcul du taux de survie après interrogation du fichier national INSEE/INSERM (perdus de vue 3.6 %). L’analyse a été réalisée en « intention de traiter » et en affectant les patients selon l’exposition finale (<3 mois vs ≥ 3 mois).

A l’issue du suivi en analysant toutes les échocardiographies disponibles en intention de traiter, le taux de régurgitation aortique est plus élevé chez les malades initialement traités par benfluorex (26.7 % vs 19.4 %, odds ratio =1.52, IC95 % [1.03 ; 2.25], p=0.037). En revanche, il n’est pas observé de modification significative du taux d’anomalies morphologiques d’aucune valve ni de régurgitations pour les valves mitrales et tricuspides et aucune valvulopathie sévère n’est survenue quelle que soit la valve considérée. 

En comparant les résultats de l’échographie initiale avant traitement avec l’échographie de fin de suivi et en intégrant une éventuelle exposition au benfluorex après l’essai clinique REGULATE, l’émergence de régurgitation aortique est plus élevée chez les malades exposés au benfluorex  (20.8 % vs 12.8 %, odds ratio =1.79, IC 95 %  [1.11 ; 2.88] p=0.017), notamment pour les atteintes légères à modérées observées chez 13.1 % vs 4.8 % sous pioglitazone, odds ratio =2.98, IC95 % [1.51 ; 5.91] p=0.002. En revanche, il n’est pas observé de modification significative du taux d’anomalies  morphologiques d’aucune valve ni de régurgitations pour les valves mitrale et tricuspide.

En comparant les résultats de l’échographie finale de REGULATE et l’échographie effectuée après 4 années de suspension du traitement, il n’apparaît pas d’augmentation globale du taux de régurgitation aortique (14.8 % vs 14.5 %); cependant les émergences de régurgitations aortiques légères et modérées sont observées chez 11.1 % des patients sous benfluorex (24 patients) vs 4.8 % (10 patients) sous pioglitazone odds ratio =2.46, IC95 % [1.15 ; 5.29] p=0.021. Chez la plupart des patients, le grade de la valve aortique reste stable (75.0 % et 78.7 %,  respectivement) et une diminution d’au moins 1 grade est rapportée chez 9.7 % et 4.7 %, respectivement. Chez les malades exempts de régurgitation aortique à la fin de l’étude REGULATE, l’émergence de régurgitations aortiques au terme du suivi n’est pas supérieure chez les malades anciennement traités par benfluorex comparativement aux malades anciennement traités par pioglitazone, (6 % versus 12,9 %; respectivement). Il n’est pas observé de modification significative du taux d’émergence d’anomalies morphologiques d’aucune valve ni de régurgitations pour les valves mitrales et tricuspides.

Il n’a pas été constaté pendant l’étude de différence significative entre les 2 groupes en ce qui concerne les mesures de la pression artérielle pulmonaire évaluée par échocardiographie, les évènements cardio-vasculaires et la mortalité cardio-vasculaire ou totale. Aucune manifestation clinique liée à une régurgitation détectée sur les échocardiographies n’a été rapportée.

En résumé, un suivi échocardiographique en moyenne de 5 ans chez des patients diabétiques de type 2 a permis de mettre en évidence l’émergence de régurgitations au niveau des valves cardiaques chez environ la moitié des patients qu’ils aient été traités ou non par benfluorex. Chez les patients traités par benfluorex comparativement à ceux traités par pioglitazone, l’émergence de régurgitations est significativement plus élevée au niveau de la valve aortique, notamment pour les régurgitations de grade « léger et modéré », confirmant ainsi une toxicité du benfluorex au niveau des valves aortiques chez certains patients. Le suivi de 4 ans montre par ailleurs que les patients n’ayant pas d’anomalies valvulaires à l’échocardiographie à l’arrêt du traitement par benfluorex ne sont pas plus à risque de développer une atteinte valvulaire comparativement à ceux traités par pioglitazone, témoignant chez ces patients de l’absence d’émergence différée d’atteinte valvulaire après arrêt du traitement. Il n’est pas observé de différence de régurgitation sur les valves mitrales et tricuspides. Aucune régurgitation sévère n’est rapportée sur aucune des valves et il n’y a pas de différence pour les anomalies morphologiques quelle que soit la valve étudiée.

Les Laboratoires Servier souhaitent rappeler qu’ils assumeront toutes leurs responsabilités à  l’égard des patients porteurs d’une valvulopathie ou d’une hypertension artérielle pulmonaire d’imputabilité établie au benfluorex.

 

(1)L'investigateur principal : le Pr Philippe Moulin, MD, PhD, Chef du service d'Endocrinologie
Hôpital cardio-vasculaire et Pneumologique Louis Pradel- Lyon-Bron 69877

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